Come ormai è risaputo, battiamo molto sulla salute della barriera intestinale come chiave di volta nella gestione della psoriasi.

Tutto il Metodo Apollo è strutturato per favorire un pieno recupero delle normali attività giunzionali intestinali, evitando gli alimenti che rompono le giunzioni e includendo quelli che favoriscono una buona omeostasi delle attività filtranti dell’intestino.

Dal 2010, quando avevamo diffuso le prime linee guida, al 2020 di strada ne è stata fatta molta.

Non solo da noi ovviamente, ma da molti centri di ricerca mondiali che si sono occupati di approfondire i legami tra genetica, ambiente e alimenti a livello della piena efficienza del nostro intestino.

Un altro fattore chiave è il microbiota, che ovviamente ha un profondissimo impatto su tutto quello che succede nel tratto intestinale, modulando positivamente o negativamente la risposta infiammatoria.

Un ricercatore davvero numero 1 al mondo sulla questione della Leaky Gut è il Prof. Alessio Fasano, che abbiamo avuto la fortuna di conoscere di persona e scambiare le nostre opinioni recentemente.

Con una punta di orgoglio abbiamo ricevuto da lui enormi complimenti per quello che stiamo facendo, e speriamo che tutti i dati e la pratica clinica che abbiamo raccolto in questi 10 anni possano essere utili anche a lui.

La serie di articoli di aggiornamento sulla permeabilità intestinale che iniziano da questo e seguiranno sono ispirati a molti lavori del Prof. Fasano, tra cui questo che è del 31/01/2020, quindi davvero molto recente.
https://f1000research.com/articles/9-69
All disease begins in the (leaky) gut: role of zonulin-mediated gut permeability in the pathogenesis of some chronic inflammatory diseases. A. Fasano

Tutti i meccanismi che regolano il funzionamento delle Tight Junction (TJ da qui) e della complessa immunità mucosale che riguardano l’intestino sono oggetto di una enormità di lavoro di ricerca a livello planetario ed è sempre più chiaro come alterazioni della barriera intestinale siano legate a moltissimi disturbi di tipo autoimmune, infettivo e persino oncologico.

Questa è una tabella che ci indica come la zonulina, è un marker molto importante del livello di permeabilità intestinale, sia collegata ad una serie infinita di patologie, acute e croniche, e che sia un aspetto assolutamente fondamentale nel controllo dello stato infiammatorio sistemico.

Sappiamo benissimo che l’intestino rappresenta la più grande interfaccia che il nostro organismo offre al mondo esterno, oltre 200 m2, molto più grande della pelle e che l’80% del nostro sistema immunitario sia confinato in sede intestinale, ovviamente il restante 20% è estremamente influenzato dall’attività del sistema immunitario intestinale.

Rispetto alla pelle che è in pratica una barriera, quindi costruita per offrire la massima protezione, l’intestino ha un ruolo bidirezionale, in cui deve essere permeabile a tutti i numerosi nutrienti che ci servono, ma al contempo lasciare fuori le sostanze a noi tossiche, sia presenti nel cibo, che prodotte dall’enorme quantità di microbi che abitano normalmente il nostro intestino.

Per riassumere in poche parole quello che è assai complicato e che vedremo in seguito:
“tanto meglio funziona la nostra barriera intestinale, tanto meno il nostro sistema immunitario è inutilmente attivato e di conseguenza, mantenendo un basso stato infiammatorio basale, si possono ridurre fattori di rischio importanti per moltissime malattie a base infiammatoria cronica tra le quali la psoriasi”.

Come è cambiata la percezione dei meccanismi giunzionali nel tempo

Se fino a pochi anni fa si pensava che i meccanismi di barriera fossero piuttosto statici, la realtà dei fatti è che esiste una enormità di regolazioni selettive sulla permeabilità delle TJ, mediate da diversi complessi proteici, e quindi genetici, e da moltissime sostanze esogene che cercano di aprire buchi nella barriera per poter arrivare al circolo sistemico.

Il traffico antigenico quindi, è enormemente regolato dalle TJ, che impatta enormemente su DAMPS e PAMPS di cui l’intestino è ricchissimo e, attraverso i meccanismi dell’inflammasoma e di NFKB, determina la quantità sistemica di IL1, IL2, TNF-alfa e quindi la suscettibilità della risposta immunitaria.

Ad oggi oltre alla zonulina molte altre proteine, oltre 150, sono coinvolte nella regolazione delle aperture di membrana: occludine, claudine, caderine, JAMs, tricelluline e anguline e molti meccanismi ad oggi sono ancora oscuri.

Il pathway della zonulina e la sua attivazione

La zonulina fa parte della famiglia delle preaptoglobine2. Le aptoglobine nell’organismo hanno diverse funzioni tra cui una delle più importanti è degradare e togliere dal circolo sistemico l’emoglobina libera a seguito di emolisi.

La zonulina perde la capacità proteasica e acquista la capacità di modulazione delle TJ.

La zonulina ad ogni modo è una proteina che presenta molte varianti genetiche e polimorfismi al punto tale che è più corretto parlare di “famiglia delle zonuline”, come membri delle MASP family.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12396007
Qui un approfondimento sulle MASP family (articolo a pagamento), ma per farla breve sono tutte proteine attivanti il complemento in base a legami con zuccheri batterici.

Si è visto che i due più importanti fattori di rilascio di zonulina sono il glutine, più precisamente alcuni frammenti della gliadina e dei fattori gliadino-simili e agenti infiammatori batterici come LPS, LOS, peptidoglicano e flagelline.

Questi due studi spiegano il fenomeno piuttosto bene:

El Asmar R, Panigrahi P, Bamford P, et al.: Host-dependent zonulin secretion causes the impairment of the small intestine barrier function after bacterial exposure. Gastroenterology. 2002; 123(5): 1607–15.

Drago S, El Asmar R, Di Pierro M, et al.: Gliadin, zonulin and gut permeability: Effects on celiac and non-celiac intestinal mucosa and intestinal cell lines. Scand J Gastroenterol. 2006; 41(4): 408–19.

Si è visto che la secrezione della zonulina avviene tramite un meccanismo Myd88 dipendente ed è accompagnata da un meccanismo di aumento della permeabilità dovuta alla degradazione della proteina ZO1 ( zonula occludens 1) dal complesso giunzionale.

Su cosa sia e come funzioni il complesso Myd88 si potrebbe scrivere un articolo dal momento che si tratta di uno dei più importanti attivatori dell’immunità. Questo complesso è il collegamento dell’infiammazione causata dalla gliadina e la risposta immunitaria aberrante ad un antigene che sarebbe in realtà innocuo.

L’attivazione avviene tramite il co-recettore CXCR3 che assegna alla gliadina un significato potenzialmente dannoso, quando in realtà non ne avrebbe alcuna.

Quindi se dovessimo riepilogare a cosa risponde questo recettore attivando i pathways infiammatorio/immunitari:

• glutine
• Sibo
• Disbiosi

Sono tutti e 3 fattori assai importanti che sono alla base del Metodo Apollo, così come della medicina funzionale.

D’altronde anche se è una frase sentita fino alla nausea:
“Tutte le malattie iniziano dall’intestino (permeabile)”
Ippocrate, con aggiunte…

La catena di eventi proposta che porta alla malattia infiammatoria cronica è la seguente:

• In circostanze fisiologiche c’è uno stretto controllo del traffico di antigeni da parte della mucosa che di concerto con cellule immunitarie specifiche e con i mediatori citochinici preservano l’integrità e la tolleranza della mucosa.
• La disbiosi intestinale o il glutine stesso, causano una produzione inappropriata della quantità di zonulina con successiva perdita funzionale della barriera intestinale, aggravata dagli antigeni derivati dal microbiota e dal traffico di endotossine dal lume alla lamina propria innescando risposte immunitarie innate e adattative, causando un microambiente pro-infiammatorio.
• Se questo processo continua, la risposta adattativa aumenta, causando la produzione di citochine pro-infiammatorie, tra cui l’interferone gamma (IFN-γ) e TNF-α, che causano un’ulteriore apertura della via paracellulare al passaggio degli antigeni creando un circolo vizioso.
• Alla fine, questi processi portano alla rottura della tolleranza con conseguente insorgenza di malattie infiammatorie croniche la cui natura è influenzata dallo specifico background genetico dell’ospite che determina quale organo o tessuto sarà preso di mira dal processo infiammatorio.

Questo articolo vuole essere solo una introduzione ad un argomento estremamente vasto, che esploreremo nei più intimi dettagli nei mesi a venire, visto che parliamo proprio della base del Metodo.

Il prossimo articolo sarà più incentrato sui pathway che legano la zonulina alla gliadina, e alle procedure diagnostiche per quantificare la permeabilità intestinale nella maniera più corretta.

Ad Majora

Lo staff del Metodo Apollo