Il Metodo Apollo fin dai suoi esordi ha sempre sostenuto l’integrazione di Vitamina D come fondamentale nel protocollo integrato per la psoriasi.

Dall’inizio del nostro lavoro di divulgazione sono passati ormai 10 anni e da quando nel 2015 abbiamo aperto il blog non abbiamo mai messo un solo articolo sulla Vitamina D.

Il motivo è semplice, siccome ci teniamo ad essere sempre super scientifici, prima di divulgare informazioni su un canale ufficiale come il nostro blog volevamo essere assolutamente sicuri di attingere alla più aggiornata letteratura scientifica ed unirla ad ormai 4 anni di attività ambulatoriale nella quale sono stati affrontati una enormità di casi con una variabilità individuale estrema.

Questo sarà il primo di almeno 4 articoli che toccheranno tutti gli aspetti della Vitamina D, cioè:

• Sintesi e metabolismo
• Ruolo nella regolazione immunitaria
• Ruolo nell’omeostasi del calcio
• Potenziali pericoli e rischi nell’utilizzo

Quello che noi abbiamo sempre combattuto è la modalità nella quale la divulgazione pseudo-scientifica viene trasmessa sul web, spesso in maniera semplicistica, non approfondita e soprattutto in modalità parziale, con il rischio di far arrivare a persone non del settore messaggi non scientificamente corretti che possono essere fraintesi ed arrecare danno alla salute in caso di mancata critica lettura.

La scoperta della vitamina D

La prima scoperta della vitamina D la dobbiamo al Dott. Mc.Collum nel 1922 che ha trattato termicamente dell’olio di fegato di merluzzo per distruggere la Vitamina A e ha notato che l’olio trattato manteneva la proprietà di combattere il rachitismo, ma ovviamente non si sapeva quale fossa la sostanza responsabile di questa proprietà.

Questo lo studio per i più curiosi:

McCollum EV, Simmonds N, Becker JE, Shipley PG. An experimental demonstration of the existence of a vitamin which promotes calcium deposition. J Biol Chem 1922;53:293–8.

Nello stesso tempo Huldishinsky e Chick conducevano esperimenti nei quali nei bimbi l’esposizione al sole o ai raggi UV riuscivano a prevenire e curare il rachitismo.

Chick H, Palzell EJ, Hume EM. Studies of rickets in Vienna 1919–1922 Med Res Counc 1923;20. Special Report No. 77.

Quello che si è visto è che irradiando con raggi UV anche il cibo stesso degli animali da esperimento, spesso capre, quindi l’erba, si riusciva a rendere positivo il bilancio del calcio e questo era dovuto ad una frazione lipidica non saponificabile.

Steenbock H, Black A. Fat-soluble vitamins. XXIII. The induction of growth-promoting and calcifying properties in fats and their unsaponifiable consituents by exposure to light. J Biol Chem 1925;64:263–98

Le prime forme isolate erano state chiamate vitamina D1, ma ci si è resi conto dell’errore quando si è scoperto che le piante irradiate producevano vitamina D2, poi chiamata egocalciferolo, mentre Esvelt e Holick scoprivano che gli animali irradiati producevano nel sottocute una forma diversa di vitamina D che partiva dal 7-deidrocolesterolo.

Esvelt RP, Schnoes HK, DeLuca HF. Vitamin D3 from rat skins irradiated in vitro with ultraviolet light. Arch Biochem Biophys 1978;188:282–6.

Holick MF, MacLaughlin JA, Clark MB, Holick SA, Potts Jr JT, Anderson RR, Blank IH, Parrish JA, Elias P. Photosynthesis of previtamin D3 in human skin and the physiologic consequences. Science 1980;210:203–5.

Nicolaysen, qualche anno dopo, scopre il primo dei ruoli biologici di questo fattore misterioso notando che gli animali esposti al sole, anche con diete piuttosto povere di calcio, riuscivano ad ottenere un migliore assorbimento del calcio e di conseguenza del fosforo a livello intestinale.

Nicolaysen R. Studies upon the mode of action of vitamin D. III. The influence of vitamin D on the absorption of calcium and phosphorus in the rat. Biochem J 1937;31:122–9.

Nicolaysen R, Eeg-Larsen N, Malm OJ. Physiology of calcium metabolism. Physiol Rev 1953;33:424–44.

Più tardi si è scoperto che questa sostanza era proprio la forma attiva della vitamina D, la 1,25-diidrossiD3 (Da qui in poi 1.25OHD)

L’attenzione dei ricercatori si è concentrata poi nel dimostrare un ruolo attivo nel processo di calcificazione osseo e qui arriva la prima grande sorpresa rispetto a quanto tutti credono.

In molti sono convinti che la Vitamina D abbia un effetto anabolico sull’osso migliorando la mineralizzazione, al contrario il suo effetto è solamente quello di aumentare il calcio disponibile per la promozione dell’assorbimento intestinale.

Al contrario il suo effetto diretto sull’osso di esprime in senso negativo, promuovendo il rimodellamento osseo in senso osteoclastico, favorendo l’aumento del calcio ematico per prelievo dal tessuto osseo.

Questo ruolo è svolto insieme al PTH, l’ormone delle paratiroidi. La vitamina D promuove il differenziamento dei promielociti, una cellula staminale midollare, in osteoclasti polinucleati che sono le cellule demolitrici dell’osso e tramite la promozione di trascrizione di RANK promuovono la stessa attività demolitrice di queste cellule.

In questi studi questi meccanismi sono spiegati molto bene:

Ribovich ML, DeLuca HF. The influence of dietary calcium and phosphorus on intestinal calcium transport in rats given vitamin D metabolites. Arch Biochem Biophys 1975;170:529–35.

[38] Rowland J, Kramer B. Calcium and phosphorus in the serum in relation to rickets. Am J Dis Child 1921;22:105–19.

[39] Lamm M, Neuman WF. On the role of vitamin D in calcification. Arch Pathol 1958;66:204–9.

[40] Underwood JL, DeLuca HF. Vitamin D is not directly necessary for bone growth and mineralization. Am J Physiol 1984;246:E493–8.

[41] DeLuca HF. Mechanism of action and metabolic fate of vitamin D. Vit Horm 1967;25:315–67.

[42] Carlsson A. Tracer experiments on the effect of vitamin D on the skeletal metabolism of calcium and phosphorus. Acta Physiol Scand 1952;26:212–20.

[43] Bauer GCH, Carlsson A, Lindquist B. Evaluation of accretion, resorption, and exchange reactions in the skeleton. Kungl Fysiograf Sallskapets I. Lund Forh 1955;25:3–18.

Quanto detto viene confermato dalla nostra esperienza ambulatoriale, in cui non abbiamo notato un miglioramento delle densitometrie, anzi spesso nei pazienti che ci sono giunti dal protocollo Coimbra abbiamo notato un peggioramento della densità ossea nel tempo.

Per essere chiari nulla di preoccupante, ma consigliamo sempre ai pazienti che decidono di usare la vitamina D ad alto dosaggio di prestare sempre attenzione alla densità e alla qualità ossea nel corso del trattamento, purtroppo l’osteoporosi è causa di fratture molto problematiche che possono pregiudicare la qualità della vita del paziente, specialmente dopo la sesta decade.

Il calcio, oltre all’assorbimento intestinale, è riassorbito per il 99% dal rene in maniera indipendente dalla vitamina D, mentre per l’1% dipendente dalla combinazione vitamina D-PTH a livello del tubulo distale.

Un grosso passo avanti nella scoperta delle altre funzioni della vitamina D non legate al calcio intestinale è stato dato dalla scoperta del recettore della vitamina D (VDR) che si trovava non solo negli enterociti, ma in molti altri tessuti e cellule, facendo pensare che il ruolo della vitamina fosse davvero molteplice ed ubiquitario.

Il VDR è stato in effetti isolato:

• Nel Tubulo distale (sappiamo già perché)
• Nelle bone lining cells
• Nelle paratiroidi
• Nelle isole pancreatiche
• Nelle cellule del midollo osseo
• Nei linfociti
• Nei cheratinociti

Su questi ultimi vale la pena dilungarsi subito dato l’enorme interesse proprio per la psoriasi.

Nei cheratinociti la vitamina D sopprime la crescita e la differenziazione, e siccome sappiamo che la psoriasi è data da una iperproliferazione di queste cellule, la vitamina D gioca un ruolo cruciale nel modulare questo fenomeno.

Questo è uno degli studi più importanti del fenomeno, che verrà analizzato e discusso nella lezione professionale che terremo in piattaforma, ma che alleghiamo per precisione divulgativa.

Smith EL, Walworth NC, Holick MF. Effect of 1α,25-dihydroxyvitamin D3 on the morphologic and biochemical differentiation of cultured human epidermal keratinocytes grown in serum-free conditions. J Invest Dermatol 1986;86:709–14

Attraverso lo studio di vitamina D radio marcate con il trizio si è riusciti a scoprire la via metabolica che porta alle successive modificazioni della vitamina D

Il primo passaggio, a carico del sistema microsomiale epatico porta alla sintesi di 25OHD, mentre il secondo passaggio renale porta alla sintesi di 1.25(OH)₂D.

Un ultimo passaggio fondamentale è la trasformazione del 25OHD in 24,25(OH)₂D che porta poi all’escrezione della vitamina D in eccesso.

Quello che determina lo switch tra la sintesi di 1.25 oppure 24.25 è la disponibilità di calcio, una quantità adeguata di calcio promuove la sintesi di 24.25, una scarsa quantità promuove la sintesi di 1.25 con conseguente aumento del riassorbimento intestinale e di demolizione ossea.

Qui per i più curiosi:

Boyle IT, Gray RW, DeLuca HF. Regulation by calcium of in vivo synthesis of 1,25-dihydroxycholecalciferol and 21,25-dihydroxycholecalciferol. Proc Natl Acad Sci USA 1971;68:2131–4.

[81] Garabedian M, Holick MF, DeLuca HF, Boyle IT. Control of 25-hydroxycholecalciferol metabolism by the parathyroid glands. Proc Natl Acad Sci USA 1972;69:1673–6.

[82] Fraser DR, Kodicek E. Regulation of 25-hydroxycholecalciferol-1-hydroxylase activity in kidney by parathyroid hormone. Nat New Biol 1973;241:163–6.

[83] Tanaka Y, DeLuca HF. The control of 25-hydroxyvitamin D metabolism by inorganic phosphorus. Arch Biochem Biophys 1973;154:566–74.

[84] Tanaka Y, DeLuca HF. Rat renal 25-hydroxyvitamin D3 1- and 24-hydroxylases: their in vivo regulation. Am J Physiol 1984;246:E168–73.

[85] Chen TC, Castillo L, DeLuca HF. Role of vitamin D metabolites in phosphate transport of rat intestine. J Nutr 1974;104:1056–60.

[86] Walling MC. Effects of 1α,25-dihydroxyvitamin D3 on active intestinal inorganic phosphate absorption. In: Norman AW, Schaefer K, Coburn JW, DeLuca HF, Fraser D, Grigoleit HG, von Herrath D, editors. Vitamin D: biochemical, chemical, and clinical aspects related to calcium metabolism. Berlin: Walter de Gruyter; 1977. p. 321–30.

[87] Berndt T, Kumar R. Phosphatonins and the regulation of phosphate homeostasis. Annu Rev Physiol 2007;69:4.1–9.

[88] Suda T, DeLuca HF, Schnoes HK, Ponchon G, Tanaka Y, Holick MF. 21,25-Dihydroxycholecalciferol. A metabolite of vitamin D3 preferentially active on bone. Biochemistry 1970;9:2917–22.

[89] Suda T, DeLuca HF, Schnoes HK, Tanaka Y, Holick MF. 25,26-Dihydroxycholecalciferol, a metabolite of vitamin D3 with intestinal calcium transport activity. Biochemistry 1970;9:4776–80.

[90] Holick MF, Schnoes HK, Deluca HF, Gray RW, Boyle IT, Suda T. Isolation and identification of 24,25-dihydroxy-cholecalciferol: a metabolite of vitamin D3 made in the kidney. Biochemistry 1972;11:4251–5.

[91] Tanaka Y, Frank H, DeLuca HF, Koizumi N, Ikekawa N. Importance of the stereochemical position of the 24-hydroxyl to biological activity of 24-hydroxyvitamin D3. Biochemistry 1975;14:3293–6.

[92] DeLuca HF, Schnoes HK. Vitamin D: recent advances. Annu Rev Biochem 1983;52:411–39.

[93] Brommage R, DeLuca HF. Evidence that 1,25-dihydroxyvitamin D3 is the physiologically active metabolite of vitamin D3. Endocr Rev 1985;6:491–511.

Un’altra tappa fondamentale è stata la scoperta e la clonazione del recettore per la vitamina D che ha descritto il funzionamento del recettore come un fattore di trascrizione eterodimerico che si lega ad una particolare sequenza definita VDRE (vitamina D responsive elements) e che per funzionare necessitava l’abbinamento con l’RXR o retinoid X receptor.

L’attivazione trascrizionale del VDRE dà il via alla sintesi di diverse proteine legate al metabolismo osseo, alla proliferazione cellulare, oltre che al controllo stesso del metabolismo della vitamina D.

Non vorremmo essere troppo complessi in un articolo dedicato al grande pubblico e non vorremmo aver esagerato già così, però rimandiamo alla lezione in piattaforma anche una profonda trattazione dei trascritti promossi dal VDRE.

Qui finiamo la prima parte della serie, come introduzione va più che bene, la prossima parte sarà dedicata alla fisiologia umana della vitamina D, farmacocinetica, dinamica, emivita, risposta all’integrazione e tossicità.

Cercheremo di fare uscire questi articoli con una certa regolarità, prevediamo già entro la fine della settimana prossima l’uscita della seconda parte.

Ad Majora

Lo staff del Metodo Apollo